瑕瑜：用化學(xué)反應(yīng)的靈感改造質(zhì)譜 解決脂質(zhì)組學(xué)的難題
質(zhì)譜在現(xiàn)代科學(xué)研究中正發(fā)揮著日益重要的作用。分析化學(xué)家使用質(zhì)譜，研究基礎(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)性課題，做出有影響力的工作。隨著社會(huì)與經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，科學(xué)儀器研發(fā)與應(yīng)用研究從未像今天這樣如此緊密地聯(lián)系在一起。對(duì)質(zhì)譜而言，儀器研發(fā)、分析方法與應(yīng)用研究正成為相互推動(dòng)、共同發(fā)展的有機(jī)整體。質(zhì)譜儀器或關(guān)鍵部件的研發(fā)常常會(huì)引領(lǐng)一個(gè)全新的應(yīng)用領(lǐng)域，而質(zhì)譜分析方法學(xué)上的創(chuàng)新也會(huì)導(dǎo)致全新分析裝置與流程的產(chǎn)生，從而系統(tǒng)解決已有分析方法面臨的問題。近期，清華大學(xué)瑕瑜教授將光化學(xué)反應(yīng)與LC-MS完美結(jié)合，首次實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜生物體系中碳碳雙鍵（C=C）位置異構(gòu)體的大規(guī)模、精確結(jié)構(gòu)鑒定與定量，解決了脂質(zhì)組學(xué)研究中長(zhǎng)期未能解決的關(guān)鍵性問題，并開發(fā)了自動(dòng)化數(shù)據(jù)處理軟件及分析流程。不久前，分析測(cè)試百科網(wǎng)記者采訪了瑕瑜教授，聽她詳解這一重要工作。作為留學(xué)歸國(guó)的學(xué)者、質(zhì)譜的用戶，她對(duì)使用布魯克timsTOF以及質(zhì)譜儀器本身的發(fā)展也有真知灼見，希望對(duì)所有關(guān)注質(zhì)譜及其應(yīng)用的讀者有所啟發(fā)……
清華大學(xué)瑕瑜教授
發(fā)明PB反應(yīng)裝置和流程
“我的研究方向是生物質(zhì)譜，以發(fā)展新的質(zhì)譜研究方法為手段，對(duì)生物分子特別是其同分異構(gòu)體進(jìn)行定性定量?！?瑕瑜首先簡(jiǎn)要介紹了自己的研究工作。
比如，由于細(xì)胞中有多種脂質(zhì)合成代謝路徑，脂質(zhì)分子常出現(xiàn)C=C雙鍵位置異構(gòu)體。這類脂質(zhì)異構(gòu)體具有相同的質(zhì)量，但卻承擔(dān)著不同的功能。如何在不飽和脂質(zhì)中有效定位C=C雙鍵并對(duì)C=C位置異構(gòu)體做定量是一個(gè)難題。目前，商業(yè)質(zhì)譜儀器所配備的MS/MS方法（碰撞誘導(dǎo)裂解，CID）難以產(chǎn)生和雙鍵相關(guān)的碎片離子。因此，大部分脂質(zhì)組學(xué)研究?jī)H能完成脂肪酰水平下的鑒定，無(wú)法定位及區(qū)別C=C雙鍵的位置及相應(yīng)的脂質(zhì)C=C異構(gòu)體。
瑕瑜課題組根據(jù)其開展的溶液自由基化學(xué)的研究基礎(chǔ)，通過(guò)將光化學(xué)反應(yīng)——Paternò-Büchi（PB）反應(yīng)，將脂質(zhì)分子中的C=C鍵選擇性衍生化。PB 反應(yīng)產(chǎn)物在CID條件下可高效生成與雙鍵位置相關(guān)的碎片離子。這種方法能夠識(shí)別多種不飽和脂肪酸和其它含不飽和脂肪?；膹?fù)合脂質(zhì)。對(duì)大鼠、小鼠等嚙齒動(dòng)物的組織分析顯示，腫瘤組織中某些同分異構(gòu)體水平升高，意味著這項(xiàng)技術(shù)有可能應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
注：PB反應(yīng)是羰基化合物與烯烴的[2+2]光環(huán)化加成反應(yīng)，該反應(yīng)從50年代初建立，利用其特殊的區(qū)域及立體選擇性可以合成一些結(jié)構(gòu)精巧的取代氧雜環(huán)丁烷。
當(dāng)PB反應(yīng)的產(chǎn)物離子化時(shí)，由于衍生化所產(chǎn)生的四元環(huán)張力較大，導(dǎo)致衍生產(chǎn)物很容易在C=C位置裂解。采用PB-MS/MS這一方法，只需要通過(guò)常規(guī)質(zhì)譜的低能CID功能即可實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)分析與定量。這種方法的分析流程非常簡(jiǎn)單，便于操作：實(shí)驗(yàn)裝置僅需一個(gè)紫外燈（254 nm），電噴霧電離（ESI）管路以及作為ESI溶劑的丙酮。
雙鍵衍生與質(zhì)譜分析在線聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)雙鍵位置鑒定
該光化學(xué)反應(yīng)與常規(guī)LC-MS結(jié)合后形成的整套分析流程包括液相色譜分離方法、數(shù)據(jù)收集、結(jié)構(gòu)解析和配套的質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理軟件（Lipid Omega Analyzer，LOA）。利用這項(xiàng)技術(shù)，瑕瑜教授課題組揭示了牛肝臟中200多種不飽和甘油磷脂的C=C位置，并鑒定出55組C=C位置異構(gòu)體。通過(guò)對(duì)乳腺癌患者和2型糖尿病患者血漿樣本的分析，發(fā)現(xiàn)C=C同分異構(gòu)體的比例受個(gè)體豐度的影響較小，表明同分異構(gòu)體組成有成為脂類生物標(biāo)志物的潛力。不久前，該工作發(fā)表在《自然.通訊》上。
PB脂質(zhì)分析法誕生的靈感和未來(lái)前景
瑕瑜表示：將PB反應(yīng)用于雙鍵衍生是個(gè)偶然，此前課題組一直關(guān)注的是自由基和雙硫鍵（S-S）的反應(yīng)。自 2013年起，課題組才啟動(dòng)自由基和碳碳雙鍵反應(yīng)方面的研究。當(dāng)時(shí)在普渡進(jìn)行博士后研究的馬瀟瀟老師發(fā)現(xiàn)在254 nm紫外輻射下丙酮可與脂質(zhì)中的C=C發(fā)生環(huán)化，形成氧雜環(huán)丁烷四元環(huán)隨后，該反應(yīng)在脂質(zhì)C=C定位上的潛力被迅速挖掘，最終發(fā)表在以他為第一作者的2014年《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》上。以此為基礎(chǔ)，課題組后續(xù)又發(fā)展出了脂質(zhì)C=C異構(gòu)體的定量分析方法，用于小鼠乳腺癌腫瘤組織中脂質(zhì)異構(gòu)體組成的分析，并發(fā)現(xiàn)其有潛力作為腫瘤的生物標(biāo)記物。目前，馬瀟瀟老師在清華大學(xué)精儀系擔(dān)任助理教授。最近他還獨(dú)立發(fā)展了其它的衍生化反應(yīng)，利用單一方法實(shí)現(xiàn)了包括C=C及sn位置等的脂質(zhì)全面結(jié)構(gòu)鑒定與定量，在血漿、細(xì)胞和疾病組織的生物醫(yī)學(xué)分析上獲得了很好的效果，工作很出色。
發(fā)現(xiàn)PB反應(yīng)是偶然，但給我們很好的啟示：我們用原有的質(zhì)譜方法（如CID）無(wú)法有效碎裂、無(wú)法獲取足夠的結(jié)構(gòu)信息，在結(jié)合有效的化學(xué)衍生后，可以解決以前的分析手段難以解決的問題。這也提示了在組學(xué)研究中，我們可能忽視了很多經(jīng)典的化學(xué)反應(yīng)：如果把它們應(yīng)用于解決分析化學(xué)領(lǐng)域的問題，極有可能會(huì)發(fā)揮出巨大的威力。
對(duì)于脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定，比如鑒定異構(gòu)體或精細(xì)結(jié)構(gòu)，除PB反應(yīng)還有其它一些值得關(guān)注的方法，比如位于澳大利亞布里斯班的昆士蘭科技大學(xué)的Stephen Blanksby教授。Blanksby教授利用臭氧誘導(dǎo)解離(OzID)，在質(zhì)譜儀的離子阱里以臭氧切斷碳碳雙鍵。清華大學(xué)張新榮、馬瀟瀟和歐陽(yáng)證教授合作，發(fā)現(xiàn)基于低溫等離子體(LTP)技術(shù)的環(huán)氧化反應(yīng)也可實(shí)現(xiàn)不飽和脂質(zhì)的高效結(jié)構(gòu)解析。
PB反應(yīng)耦合LC-MS已形成脂質(zhì)組學(xué)研究的完整工具【1】
在C=C位置水平上鑒定脂質(zhì)的LC-PB-MS/MS系統(tǒng)原理圖。a 關(guān)鍵組件包括：用液相色譜分離脂質(zhì)，HILIC色譜柱，用丙酮/ACN/NH4Ac （10 mM） 溶液作流動(dòng)相；由FEP管制成的流動(dòng)微反應(yīng)器和低壓汞燈（254 nm 發(fā)射波長(zhǎng)），用于與 LC 和 ESI-MS 在線耦合，不飽和GPs的PB反應(yīng)產(chǎn)物在CID碰撞后形成C=C診斷離子。b 分析工作流程包括：兩次傳統(tǒng)的LC-MS/MS，用于在脂肪酰水平下的鑒定；一次LC-PB-MS/MS實(shí)驗(yàn)，采用數(shù)據(jù)依賴方式采集，在C=C位置水平下鑒定脂質(zhì)。數(shù)據(jù)分析使用自助開發(fā)的程序：Lipid Omega Analyzer
瑕瑜教授介紹到目前PB反應(yīng)相對(duì)于其它的脂質(zhì)雙鍵定位技術(shù)有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)。首先， PB反應(yīng)發(fā)生在質(zhì)譜外，可以在一分鐘之內(nèi)對(duì)上百種脂質(zhì)分子進(jìn)行衍生，然后用串聯(lián)質(zhì)譜逐一分析，因此分析通量高。其次，PB反應(yīng)使用方便，無(wú)需對(duì)質(zhì)譜儀器進(jìn)行改造，有利于更多人來(lái)使用并發(fā)展它。另外，PB反應(yīng)裝置可以與傳統(tǒng)的LC-MS在線聯(lián)用，有利實(shí)現(xiàn)高通量的樣品自動(dòng)分析。我們和歐陽(yáng)證教授合作【2】，不僅實(shí)現(xiàn)了與LC-MS的聯(lián)用，還發(fā)展了脂質(zhì)的從頭測(cè)序結(jié)構(gòu)分析工具（de novo structure analysis），用于數(shù)據(jù)采集和自動(dòng)數(shù)據(jù)分析。目前為止，其它脂質(zhì)精細(xì)結(jié)構(gòu)鑒定的方法尚停留在研究結(jié)果的展示階段，還沒有編制工具包。我們先行一步，同時(shí)也向同行表明這是可行的方案。
清華吸引了普渡的一對(duì)學(xué)者伉儷
中國(guó)的強(qiáng)大不斷吸引著優(yōu)秀人才回國(guó)，談到此，瑕瑜非常高興：“清華大學(xué)化學(xué)系享譽(yù)國(guó)內(nèi)外，有強(qiáng)大的師資、設(shè)備及后勤系統(tǒng)支撐最前沿的科學(xué)研究。我非常幸運(yùn)能加入清華大學(xué)化學(xué)系?！蹦菫楹芜x擇清華大學(xué)？瑕瑜坦率回答：“我的先生歐陽(yáng)證此前已經(jīng)在清華大學(xué)開始工作。由于我們?cè)谄斩纱髮W(xué)已經(jīng)有比較緊密的合作，繼續(xù)在同一所學(xué)校對(duì)之后的合作會(huì)有地域優(yōu)勢(shì)。所以非常感謝清華大學(xué)化學(xué)系給了我這份職位?！?/p>
回到清華后，瑕瑜繼續(xù)開展自己從2009年就開始的研究。這項(xiàng)研究從基礎(chǔ)的自由基化學(xué)開始，發(fā)展質(zhì)譜裝置，解決當(dāng)前面臨的脂質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的挑戰(zhàn)性問題。2019年發(fā)表《自然·通訊》文章，其實(shí)建立在從2009年開始的工作基礎(chǔ)上，開始6、7年主要是從事基礎(chǔ)研究，在基礎(chǔ)研究方面獲得突破后，才形成了在整個(gè)技術(shù)、以及在組學(xué)上的突破。
為什么選擇timsTOF？
布魯克推出timsTOF，瑕瑜課題組是國(guó)內(nèi)最早的用戶之一。談到這次合作，瑕瑜表示：離子淌度和質(zhì)譜連接具有提供多維度分析信息和高通量分析的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。我的興趣是生物分子異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)鑒定，因此自然就想到把現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)分析的方法和離子淌度結(jié)合起來(lái)，解決異構(gòu)體的問題。當(dāng)時(shí)了解了市場(chǎng)上幾種離子淌度質(zhì)譜儀，選擇了timsTOF這種具有離子富集功能的儀器。首先，它和我們今后想進(jìn)行的儀器改進(jìn)很匹配，有很多靈活性。分離的原理是通過(guò)管狀（tube）的離子淌度分析器（體積很小）施加捕集電壓和氣體，把離子捕集在淌度裝置中。此時(shí)離子會(huì)按照不同的碰撞截面積排列，隨后通過(guò)改變捕集電壓，逐個(gè)將離子從大到小地分離出來(lái)。TimsTOF也是當(dāng)時(shí)市場(chǎng)上分離效率最高的質(zhì)譜（淌度分辨率200）。
timsTOF
其次，由于timsTOF可以儲(chǔ)存離子，因此可以在氣相中對(duì)離子進(jìn)行多種操作，例如富集低濃度的成分，或者作為反應(yīng)器研究氣相自由基化學(xué)。整體而言，timsTOF儀器特點(diǎn)與課題組今后的研究規(guī)劃高度一致。除脂質(zhì)外，我們還在開展利用timsTOF平臺(tái)表征多肽及蛋白二硫鍵連接異構(gòu)體、脂質(zhì)-蛋白的復(fù)合物等一系列課題。除了timsTOF外，我們團(tuán)隊(duì)還購(gòu)置了一臺(tái)Bruker Impact Q-TOF質(zhì)譜儀做儀器改造。 通過(guò)安裝波長(zhǎng)可調(diào)的激光器（200 ~700 nm），在原有碰撞池里實(shí)現(xiàn)了紫外光裂解（UVPD）的功能。
正在改裝中的Impact
目前，利用timsTOF已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)含共軛C=C亞油酸的分析，該工作以謝小波博士為第一作者近期發(fā)表在《Analytical Chemistry》【3】上。根據(jù)之前的報(bào)道，丙酮作為衍生試劑與雙鍵發(fā)生【2+2】環(huán)加成反應(yīng)，可生成兩種PB加成產(chǎn)物（即丙酮的氧原子可分別加在雙鍵兩個(gè)碳原子上）；兩種PB產(chǎn)物經(jīng)串聯(lián)質(zhì)譜分析，可得到一對(duì)含醛（FA）和烯烴（FO）的診斷離子。謝小波博士發(fā)現(xiàn)，與非共軛脂質(zhì)相比，共軛脂肪酸的PB光化學(xué)衍生具有高區(qū)域選擇性（氧原子均加在共軛體系兩端的碳原子上，而非每個(gè)C=C的碳原子上）；同時(shí)，在PB-MS/MS質(zhì)譜圖中，共軛脂肪酸得到診斷離子信號(hào)明顯高于其非共軛異構(gòu)體。結(jié)合布魯克公司2016年推出的高分辨捕集離子淌度技術(shù)（trapped ion mobility spectrometry, TIMS），可確定雙鍵Z/E構(gòu)型（如下圖所示）。離子淌度數(shù)據(jù)表明，共軛亞油酸的兩個(gè)C=C構(gòu)型在光化學(xué)衍生過(guò)程中會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，得到四種構(gòu)型CLA異構(gòu)體，并在離子淌度上被分開成兩個(gè)峰（Z,Z vs E,E和Z,E vs E,Z）。隨后，通過(guò)引入銀離子，與雙鍵配位形成CLA復(fù)合物，各構(gòu)型異構(gòu)體之間的結(jié)構(gòu)差異進(jìn)一步增大并可在TIMS上完全分開。相比于傳統(tǒng)方法，該方法具有操作簡(jiǎn)單、分析速度快（< 1 min）和樣品用量少等優(yōu)點(diǎn)。
PB-MS/MS與TIMS聯(lián)用分析共軛脂肪酸異構(gòu)體
談到最新的timsTOF Pro，瑕瑜表示：它大大提高了MS/MS掃描頻率和離子利用率，MS/MS掃描頻率可達(dá)100 Hz以上；而且它采用雙離子淌度設(shè)計(jì)，第一個(gè)淌度做富集，第二個(gè)淌度做分離，兩個(gè)淌度串聯(lián)的設(shè)計(jì)將離子利用率提高至近100%，因此靈敏度、鑒定深度又得到大幅提高。所以對(duì)組學(xué)鑒定，不管是蛋白組學(xué)還是脂質(zhì)組學(xué)都非常有好處，今后脂質(zhì)組學(xué)的很多方法學(xué)都可展示在timsTOF Pro上。
脂質(zhì)生物分析與小型質(zhì)譜
除了和世界知名的儀器公司合作，瑕瑜和歐陽(yáng)證教授合作開發(fā)了基于miniβ小型化質(zhì)譜儀器的脂質(zhì)鑒定研究。瑕瑜表示：“小型質(zhì)譜體積小噪音低，可能進(jìn)到手術(shù)室或者藥店做現(xiàn)場(chǎng)預(yù)前診斷。我們?cè)诖笮唾|(zhì)譜儀器上的工作表明：脂質(zhì)異構(gòu)體組成和疾病有相關(guān)性，而這同小型儀器的特點(diǎn)和應(yīng)用契合。PB反應(yīng)和質(zhì)譜聯(lián)用的優(yōu)點(diǎn)是不依賴內(nèi)標(biāo)就可在一張譜圖上直接測(cè)量異構(gòu)體的相對(duì)比例，個(gè)體誤差僅在15%左右。以異構(gòu)體的比例作為疾病的潛在標(biāo)志物，可極大簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)步驟，縮短檢測(cè)時(shí)間。以上實(shí)驗(yàn)可以通過(guò)miniβ小質(zhì)譜配合PB 反應(yīng)試劑盒來(lái)實(shí)現(xiàn)。 因此小質(zhì)譜結(jié)合脂質(zhì)C=C雙鍵位置異構(gòu)體的測(cè)定，是一種雙贏的結(jié)合?！?/p>
此外，在LC-MS/MS聯(lián)用方面，清譜和瑕瑜的課題組合作設(shè)計(jì)了用于PB反應(yīng)的Ω 反應(yīng)器和Lipid Ω analyzer數(shù)據(jù)包。
耦合LC-MS/MS的Ω反應(yīng)器
對(duì)質(zhì)譜儀器廠家的建議
談到對(duì)質(zhì)譜儀器廠家的建議，瑕瑜表示：對(duì)比來(lái)看，由于質(zhì)譜的主要生產(chǎn)廠家在美國(guó)和歐洲，西方國(guó)家工業(yè)界的技術(shù)人員與學(xué)者間的聯(lián)系更加緊密，合作也更加容易。比如我課題組正在開展的氣相離子化學(xué)研究需要對(duì)質(zhì)譜儀器做改造，這在美國(guó)比較容易，而在中國(guó)就比較困難。儀器研發(fā)與應(yīng)用間的良好互動(dòng)對(duì)推動(dòng)整個(gè)科學(xué)儀器行業(yè)良性、健康發(fā)展有著積極意義。希望國(guó)內(nèi)質(zhì)譜儀器公司加強(qiáng)這方面的工作，提供必要的資源和條件，強(qiáng)化對(duì)技術(shù)人員的培訓(xùn)，實(shí)現(xiàn)工業(yè)界質(zhì)譜儀器研發(fā)與學(xué)術(shù)界基礎(chǔ)和應(yīng)用研究間的實(shí)質(zhì)性合作。談到在美國(guó)大學(xué)實(shí)驗(yàn)室和質(zhì)譜儀器公司的合作，瑕瑜也分享了自己的一些體會(huì)。不同的公司有不同的策略，有些公司的合作項(xiàng)目主要集中在跟自己的市場(chǎng)戰(zhàn)略緊密相關(guān)的課題上；有些公司的合作項(xiàng)目則主要關(guān)注自己當(dāng)前不做的、比較前沿、但有長(zhǎng)遠(yuǎn)意義的項(xiàng)目。合作會(huì)比較緊密，合作時(shí)間甚至?xí)L(zhǎng)達(dá)十幾年。
對(duì)中國(guó)質(zhì)譜研發(fā)的建議：重視人 重視分析化學(xué)
談到對(duì)中國(guó)質(zhì)譜研發(fā)制造的建議，瑕瑜認(rèn)為最重要的一環(huán)是人。技術(shù)的復(fù)制相對(duì)簡(jiǎn)單，但要做創(chuàng)新、有實(shí)用價(jià)值的技術(shù)，需要研究人員有獨(dú)特的想法和切入點(diǎn)。我國(guó)現(xiàn)階段受過(guò)專業(yè)質(zhì)譜訓(xùn)練的人相對(duì)較少，國(guó)外的幾家大型的質(zhì)譜儀器公司每年在質(zhì)譜研究處于前沿地位的大學(xué)（例如普渡大學(xué)、威斯康星-麥迪遜分校、UIUC等）都大量招博士、博后。這些學(xué)校都有多位教授從事與質(zhì)譜儀器和應(yīng)用相關(guān)的科研，包含了從儀器研發(fā)、氣相化學(xué)、質(zhì)譜成像、到后端的數(shù)據(jù)處理等各個(gè)方面。他們培養(yǎng)出的博士從理論深度、對(duì)學(xué)科前沿的把握、到解決實(shí)際問題的能力都很出色。因此從國(guó)家到學(xué)校層面，在引進(jìn)人才、后續(xù)考評(píng)、基金等方面加強(qiáng)對(duì)質(zhì)譜領(lǐng)域研究者的支持，對(duì)優(yōu)化質(zhì)譜研發(fā)的生態(tài)尤為重要。
最后，談到近年來(lái)國(guó)家經(jīng)費(fèi)對(duì)儀器設(shè)備采購(gòu)的支持時(shí)瑕瑜表示：因?yàn)橹T多質(zhì)譜界等科學(xué)儀器行業(yè)同仁的共同努力，國(guó)家通過(guò)設(shè)立儀器研發(fā)專項(xiàng)大幅增加了對(duì)儀器研發(fā)的支持力度。這必將助力中國(guó)質(zhì)譜研發(fā)隊(duì)伍的壯大發(fā)展，對(duì)我國(guó)早日成為科學(xué)儀器強(qiáng)國(guó)也將發(fā)揮積極作用。
人物簡(jiǎn)介：
瑕瑜教授：1999年獲蘭州大學(xué)學(xué)士，2002年獲中科院上海藥物研究所碩士，2006年獲得美國(guó)普渡大學(xué)化學(xué)系博士學(xué)位。2007-2009年于普渡大學(xué)分別擔(dān)任博士后和助理研究員的工作。自2009年秋開始，在普度大學(xué)化學(xué)系擔(dān)任助理教授并于2015年擔(dān)任副教授。2016年起任清華化學(xué)系教授。瑕瑜教授致力于研究生物大分子氣相離子化學(xué)和質(zhì)譜儀器的開發(fā)及應(yīng)用。其團(tuán)隊(duì)發(fā)展了質(zhì)譜研究自由基-生物大分子反應(yīng)的方法，對(duì)進(jìn)一步推動(dòng)質(zhì)譜在蛋白、多糖、脂質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的能力上做出了貢獻(xiàn)。瑕瑜教授在本領(lǐng)域重要期刊發(fā)表論文80余篇， 包括《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》，《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)志》，《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》，《自然·通訊》，《分析化學(xué)》等。
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