當(dāng)前，手性藥物（Chiral Drugs）的研究與開(kāi)發(fā)已成為世界新藥發(fā)展的方向和熱點(diǎn)領(lǐng)域。作者曾發(fā)表文章，介紹了手性藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)和當(dāng)前國(guó)內(nèi)外手性藥物發(fā)展的動(dòng)向和趨勢(shì)，闡述了加速手性技術(shù)開(kāi)發(fā)，迎接世界制藥工業(yè)挑戰(zhàn)的必要和緊迫。本文將結(jié)合手性藥物市場(chǎng)最新發(fā)展和手性技術(shù)的最新成就，探討藥品和精細(xì)化學(xué)品工業(yè)面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)會(huì)。

一、 世界手性藥物工業(yè)發(fā)展迅速

（1）手性藥物市場(chǎng)首次超過(guò)1000億美元：

自1992年以來(lái)，手性藥物市場(chǎng)一直保持快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。1995年，其銷(xiāo)售額為557億美元，比1994年增長(zhǎng)23%，占世界藥品市場(chǎng)總額2585億美元的22%。1999年，手性藥物市場(chǎng)第一次超過(guò)1000億美元，單一異構(gòu)體藥物銷(xiāo)售額達(dá)到1150億美元，比1998年的994億美元增長(zhǎng)16%，占世界藥品市場(chǎng)3600億美元的32%。從1995~1999年，5年內(nèi)單一異構(gòu)體藥物銷(xiāo)售額翻了一番，占世界藥品市場(chǎng)份額從1/5到1/3，這是一個(gè)重要的里程碑。預(yù)計(jì)今后幾年仍將以年8%的速度增長(zhǎng)，到2003年將達(dá)到1460億美元。

（2）科學(xué)發(fā)現(xiàn)和藥政規(guī)定推動(dòng)手性藥物的發(fā)展：

手性工業(yè)不斷增長(zhǎng)的首要原因在于基礎(chǔ)生物化學(xué)的研究進(jìn)展。藥物化學(xué)家們?cè)噲D影響的生物信使分子和細(xì)胞表面受體，即藥物作用的靶分子都是手性的，因此藥物分子與這些靶分子的不對(duì)稱(chēng)性必須相匹配。另外，分子藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，含有手性因素的化學(xué)藥物對(duì)映體，在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程和毒性存在著顯著差異。在通常情況下，只有一個(gè)對(duì)映體具有藥理作用，而另一個(gè)對(duì)映體不僅無(wú)藥理作用，還會(huì)產(chǎn)生一定副作用。

手性藥物市場(chǎng)不斷增長(zhǎng)的第二個(gè)原因是美國(guó)FDA的規(guī)定。1992年FDA發(fā)布手性藥物指導(dǎo)原則，要求所有在美國(guó)上市的消旋體新藥，生產(chǎn)者均需提供詳細(xì)報(bào)告，說(shuō)明藥物中所含對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和效果。因此，制藥公司對(duì)于內(nèi)在的手性藥物分子，必須作出適當(dāng)?shù)倪x擇，是以其單一異構(gòu)體形式開(kāi)發(fā)，還是以其消旋體形式開(kāi)發(fā)。顯然，單一異構(gòu)體的試驗(yàn)次數(shù)比較單純，經(jīng)濟(jì)上更合算。

二、手性藥物正在成為制藥公司謀求利益和提升地位的工具

（1）外消旋轉(zhuǎn)化：

所謂外消旋轉(zhuǎn)化，就是將已經(jīng)批準(zhǔn)以消旋體形式上市的藥物轉(zhuǎn)化成單一異構(gòu)體形式批準(zhǔn)上市。制藥公司將手性(Chirality)作為一種工具，通過(guò)外消旋轉(zhuǎn)化延長(zhǎng)其“重磅炸彈”藥品(年銷(xiāo)售在10億美元以上的藥品)的專(zhuān)利保護(hù)期，從而控制一個(gè)產(chǎn)品的生命周期。最近的一個(gè)突出的例子是AstraZeneca公司對(duì)其抗?jié)兯幬飱W美拉唑(Omeprazole，Prilosec)的二次開(kāi)發(fā)。該公司申請(qǐng)了(s)-異構(gòu)體(Esomeprazole)的專(zhuān)利，已于2000年在歐洲和美國(guó)上市(商品名: Nexium)。

AstraZeneca是對(duì)本公司原創(chuàng)藥物進(jìn)行外消旋轉(zhuǎn)化，Sepracor公司則是對(duì)其它公司的藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)化，該公司稱(chēng)之為“生命周期經(jīng)營(yíng)戰(zhàn)略”。這種戰(zhàn)略就是當(dāng)發(fā)現(xiàn)其它公司上市的外消旋體藥物的藥理活性只存在于一種對(duì)映體時(shí)，該公司就將該異構(gòu)體進(jìn)行專(zhuān)利(除非原創(chuàng)公司已有了專(zhuān)利); 而后再將此單一異構(gòu)體藥物許可給原創(chuàng)公司，如果原創(chuàng)公司不接受許可，則轉(zhuǎn)讓給其它公司，或自己獨(dú)立上市。一個(gè)最成功的例子是對(duì)Lilly公司的抗抑郁藥氟西汀(Fluoxetine，Prozac)的轉(zhuǎn)化。1998年1月，Sepracor申請(qǐng)了(s)-對(duì)映體的專(zhuān)利，并將此專(zhuān)利許可給原創(chuàng)公司Lilly。原開(kāi)發(fā)商不接受許可的例子也是有的，如Sepracor對(duì)Glaxo和Schering公司的支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇(Albuterol，Proventil)進(jìn)行了轉(zhuǎn)化，申請(qǐng)了左旋體(Levalbuterol)的專(zhuān)利，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，于1999年3月獲FDA批準(zhǔn)上市(商品名: Xopenex)。Schering不接受此專(zhuān)利許可，于1999年11月轉(zhuǎn)讓給了Abbott公司。

Sepracor在實(shí)行外消旋轉(zhuǎn)化戰(zhàn)略的同時(shí)，還對(duì)一些手性藥物的放大工藝進(jìn)行研究。例如，對(duì)GlaxoWellcome開(kāi)發(fā)的抗抑郁藥安非他酮(Amfebutamone，Wellbutrin)的(s)-異構(gòu)體[(s)-Bupeo-pion]商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝的研究和對(duì)Rhone-Poulenc Rorer開(kāi)發(fā)的催眠藥佐匹克隆(Zopiclone，Imovane/Amoban)的代謝活性產(chǎn)物(s)-異構(gòu)體[(s)-Desme-thylzopiclone]商業(yè)化生產(chǎn)路線的開(kāi)發(fā)。

（2）上市藥物組合物：

制藥公司為了加強(qiáng)其自身地位，除了通過(guò)外消旋轉(zhuǎn)化，對(duì)其單一活性對(duì)映體申請(qǐng)專(zhuān)利以延長(zhǎng)某種消旋體藥物專(zhuān)利保護(hù)期外，還可以將一種老藥與一個(gè)新的取得專(zhuān)利的治療同樣疾病，但具有不同作用機(jī)制的藥物組成復(fù)方上市。如Merck公司上市的一個(gè)組合物，就是由Merck公司的辛伐他汀(Simvas-tatin)和Schering公司的Ezetimibe組成的。這兩種單一對(duì)應(yīng)體都能降低血清膽固醇，不同的是辛伐他汀抑制體內(nèi)調(diào)控膽固醇生物合成的酶(b-羥基-b-甲基-戊二酰輔酶A還原酶)，而Ezetimibe則抑制飲食中的膽固醇吸收。又如，Schering公司上市的組合物是由Schering的氯雷他定(Loratadine)和Merck的孟魯斯特(Montelukast)組成的，用于治療哮喘。兩者均為單一對(duì)映體化合物。氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜的抗組胺藥物，而孟魯斯特則是一種選擇性白三烯D4受體拮抗劑。組胺和白三烯兩者均為炎癥介質(zhì)。

上市藥物組合物是在競(jìng)爭(zhēng)中抵御來(lái)自新藥挑戰(zhàn)的一種手段。如AstraZeneca開(kāi)發(fā)的單一對(duì)映體藥物Rosuvastatin，降膽固醇作用比辛伐他汀更有效，取得“超級(jí)他汀”的稱(chēng)號(hào)。Schering試圖用辛伐他汀與Ezetimibe組成復(fù)方勝過(guò)超級(jí)他汀。

（3）開(kāi)發(fā)新型單一對(duì)映體藥物：

開(kāi)發(fā)新型單一對(duì)映體藥物是制藥公司實(shí)施手性戰(zhàn)略的基點(diǎn)，也是新藥開(kāi)發(fā)的重要方向之一。近年來(lái)，以研究為基礎(chǔ)的制藥公司為了提高自己的地位，紛紛推出新型單一光學(xué)異構(gòu)體藥物。心血管藥物和抗病毒藥物是兩個(gè)發(fā)展最快的重點(diǎn)領(lǐng)域。

單一對(duì)映體心血管藥物的銷(xiāo)售額位居全球手性藥物之首。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)和賴(lài)諾普利(Lisinopril)的專(zhuān)利保護(hù)相繼到期，銷(xiāo)售額正在下降。相反，HMG-CoA還原酶抑制劑的銷(xiāo)售額正在持續(xù)增長(zhǎng)。例如，Warner-Lambert(現(xiàn)Pfizer)開(kāi)發(fā)的單一對(duì)映體阿托伐他汀(Atorvastatin)，不僅降低膽固醇，還能降低低密度脂蛋白、非常低密度脂蛋白、甘油三酯和阿撲脂蛋白B，故比辛伐他汀有明顯優(yōu)勢(shì)。阿托伐他汀迅速進(jìn)入“重磅炸彈”藥品行列，且成為目前世界最暢銷(xiāo)的藥物之一，2000年銷(xiāo)售額達(dá)54億美元。又如，Brist-Myers Squibb正在開(kāi)發(fā)一種具有潛在市場(chǎng)前景的新型單一對(duì)映體抗高血壓藥物Omapa-trilat(Banlev)。該化合物是一種血管肽酶抑制劑，它既能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)，又能抑制中性?xún)?nèi)肽酶(Endo-piptidase)，從而調(diào)節(jié)血壓。預(yù)計(jì)該產(chǎn)品將于2002年下半年上市。

抗病毒單一對(duì)映體藥物的市場(chǎng)保持快速增長(zhǎng)，從1997年48億美元增長(zhǎng)到1999年75億美元，年均增長(zhǎng)28%。市場(chǎng)的增長(zhǎng)與兩種新型防治流感藥物的上市密切相關(guān)。一是由Gilead Sciences開(kāi)發(fā)，Roche上市的Tamiflu(Oseltamivir); 一是由Biota開(kāi)發(fā)，Glaxo Wellcome上市的Relenza(Zanamivir)。這兩個(gè)抗病毒新藥均為單一對(duì)映體化合物，于1999年分別在歐洲、美國(guó)、澳大利亞和日本上市。Relenza是上市的第一個(gè)神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase)抑制劑，此類(lèi)藥物能直接干擾病毒的復(fù)制，并能防止病毒在體內(nèi)細(xì)胞間遷徙。

三 、手性中間體和手性技術(shù)為精細(xì)化學(xué)品工業(yè)提供了機(jī)會(huì)

（1）手性中間體：

手性藥物領(lǐng)域的活躍局面，導(dǎo)致精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)商為手性藥物工業(yè)開(kāi)發(fā)新的單一對(duì)映體中間體，并為生產(chǎn)這些中間體和活性原料藥提供對(duì)映選擇性技術(shù)。我們可以舉出一系列供應(yīng)手性合成的中間體和制劑的世界領(lǐng)先公司，涉及的手性技術(shù)包括不對(duì)稱(chēng)合成、動(dòng)力學(xué)拆分、手性色譜和立體化學(xué)轉(zhuǎn)化等。

BASF是世界領(lǐng)先的化學(xué)公司之一，作為一個(gè)中間體供應(yīng)商，在為生命科學(xué)服務(wù)的過(guò)程中，形成了自己的研發(fā)實(shí)力和核心技術(shù)。這些核心技術(shù)(包括胺化、氫化、雜環(huán)和生物技術(shù)等)為其發(fā)展手性技術(shù)，尤其是手性胺、醇、酸衍生物奠定了基礎(chǔ)。BASF依靠其專(zhuān)有的酶法拆分工藝，生產(chǎn)30多種高化學(xué)純和高光學(xué)純的光學(xué)活性胺，生產(chǎn)規(guī)模從幾噸到2050噸。其核心技術(shù)是應(yīng)用一種脂酶(Lipase)處理消旋胺。BASF還擁有一條大規(guī)模拆分外消旋體醇的生產(chǎn)線，也是通過(guò)脂酶催化酰化而拆分的。在大規(guī)模生產(chǎn)眾多重要光學(xué)活性酸及其衍生物方面，BASF擁有多種生物技術(shù)工藝。最新的成就是(R)-和(s)-扁桃酸，關(guān)鍵技術(shù)是腈水解酶(Nitrilase)的動(dòng)力學(xué)拆分。

Synthon Chiragenics在應(yīng)用天然來(lái)源碳水化合物作為手性源，合成手性中間體方面位居世界之首。其產(chǎn)品從各種手性構(gòu)建單元和高級(jí)中間體到復(fù)雜的藥效團(tuán)(Pharmacophores)或近于藥物的化合物(NDCTMS)。工藝可以放大，產(chǎn)物都是高光學(xué)純(大于99%ee)。Synthon的關(guān)鍵技術(shù)是將乳糖和L-阿糖分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的(s)-和(R)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯，再將這兩種內(nèi)酯分別轉(zhuǎn)化成5-羥甲基-2-惡唑啉酮任何一種異構(gòu)體。該雜環(huán)化合物是合成若干種手性新藥的關(guān)鍵中間體。

Degussa-Huls精細(xì)化學(xué)品部的關(guān)鍵業(yè)務(wù)集中在對(duì)映體化合物的合同生產(chǎn)，向客戶(hù)提供的手性服務(wù)領(lǐng)域包括: 作為手性構(gòu)建單元的各種氨基酸、手性藥物中間體和活性藥物成分。在氨基酸方面的優(yōu)勢(shì)在于，從水解蛋白質(zhì)分離純化天然和非天然氨基酸的核心技術(shù)，以及各種對(duì)映純的各種氨基酸的合成技術(shù)。涉及的技術(shù)包括發(fā)酵工藝以及化學(xué)法與酶法的結(jié)合。該公司定制的不對(duì)稱(chēng)技術(shù)主要集中在新酶的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用、新手性配體與助劑以及均相催化轉(zhuǎn)化等。生產(chǎn)的手性藥物中間體有短肽、保護(hù)的氨基酸及其衍生物、酮酸、核酸，以及用于LHRH拮抗劑、ACE抑制劑、細(xì)胞毒、麻醉藥和抗癲癇藥的手性中間體。

Onyx Scientific是一家新興的手性公司，主要致力于對(duì)映體胺技術(shù)。所開(kāi)發(fā)的對(duì)映體胺主要用于拆分試劑、不對(duì)稱(chēng)催化劑和手性助劑。如(2s)-二苯基吡咯烷現(xiàn)已用作不對(duì)稱(chēng)催化劑，雖然對(duì)映選擇性尚不理想，但因其為非金屬化合物而受到人們的重視，如能提高對(duì)映選擇性，有可能取得巨大的商業(yè)成功。

ChiRex也將推出新手性中間體。該公司的專(zhuān)有技術(shù)是環(huán)氧化物水解拆分，關(guān)鍵是應(yīng)用不對(duì)稱(chēng)催化劑控制環(huán)氧化物某個(gè)對(duì)映體優(yōu)先水解。該催化劑系由一種過(guò)渡金屬與任一種反式1，2-二氨基環(huán)己烷異構(gòu)體衍生而來(lái)的配體螯合而成。此工藝的產(chǎn)物或?yàn)槎?，或?yàn)槲窗l(fā)生反應(yīng)的環(huán)氧化物，所得對(duì)映體光學(xué)純度都很高。可以噸級(jí)生產(chǎn)的中間體有環(huán)氧氯丙烷、3-氯-1，2-丙二醇、1，2-環(huán)氧丙烷、丙二醇、碳酸丙烯酯、氧化苯乙烯、縮水甘油酸甲酯、對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯等。

（2）對(duì)映選擇技術(shù)：

除單一對(duì)映體中間體外，對(duì)映選擇技術(shù)也有了新的進(jìn)展。這些新技術(shù)多為精細(xì)化學(xué)品公司與大學(xué)合作的產(chǎn)物。

DSM推出了一種低成本不對(duì)稱(chēng)氫化催化劑和用于取代的2-哌啶酸生產(chǎn)技術(shù)。 (R)-1，1-雙-2-萘酚與六甲基磷酰胺(HMPA)反應(yīng)生成環(huán)狀氨基磷酸酯，該磷化物在不對(duì)稱(chēng)氫化中作為銠的配體。因?yàn)?/span>HMPA的價(jià)格較低，所以該配體比苯基磷配體要便宜。2-哌啶酸是一類(lèi)剛性環(huán)狀氨基酸，可用以限定多肽的構(gòu)象，還可作為合成不同化合物庫(kù)的多功能骨架。DSM與Amsterdam大學(xué)等合作發(fā)明的生產(chǎn)工藝，聯(lián)合了DSM的生物催化與合成有機(jī)方法的專(zhuān)長(zhǎng)。如應(yīng)用來(lái)自P.Putida菌的一種氨肽酶拆分非天然氨基酸。

不對(duì)稱(chēng)氫化也是Lonza的一項(xiàng)專(zhuān)長(zhǎng)。該公司的關(guān)鍵催化劑配體是一種二膦基二戊鐵。此種配體與銠和銥組成的催化劑分別對(duì)于氫化和氫氨化具有對(duì)映選擇作用。低溫反應(yīng)在不對(duì)稱(chēng)合成中發(fā)揮了重要作用。ISP公司在低溫反應(yīng)領(lǐng)域獨(dú)具專(zhuān)長(zhǎng)。應(yīng)用液氨理論上可實(shí)現(xiàn)-160℃的低溫(實(shí)際已達(dá)到-110℃)。例如，在制造化合物(s，s)-β，δ-二羥基己酸三級(jí)丁酯的過(guò)程中，關(guān)鍵的一步是(s)-δ-羥基-β-酮基己酸酯的硼氫化鈉還原。低溫保證了有利于氫化物接近的六元絡(luò)合物中間體的穩(wěn)定性。不對(duì)稱(chēng)重氮化學(xué)是新發(fā)展的手性合成技術(shù)，涉及的反應(yīng)包括環(huán)丙烷化和碳?xì)滏I的嵌入。催化劑是兩個(gè)銠離子與四分子對(duì)映體五元雜環(huán)羧酸酯配體絡(luò)合而成。此項(xiàng)技術(shù)是Onyx Scientific公司從Arizona大學(xué)M.P.Doyle教授獲得的許可。應(yīng)用Doyle催化劑的一個(gè)最新實(shí)例是制備苯基環(huán)丙基丁內(nèi)酯。當(dāng)使用(s)-焦谷氨酸為配體的催化劑時(shí)，反式重氮乙酸肉桂酯分子內(nèi)環(huán)合，所得產(chǎn)物的立體化學(xué)正好與一種腦啡肽類(lèi)似物的肽相一致。

多相不對(duì)稱(chēng)催化劑也是一項(xiàng)新開(kāi)發(fā)的對(duì)映選擇技術(shù)。此項(xiàng)技術(shù)的核心是將均相催化劑摻入一種不溶性載體物質(zhì)。多相催化的優(yōu)點(diǎn)在于它們?cè)诜磻?yīng)混合物中不溶，因此可以回收再用。此項(xiàng)技術(shù)是由DOW CMS公司與Seton Hall大學(xué)應(yīng)用催化中心合作開(kāi)發(fā)的。例如，應(yīng)用蒙脫石粘土作為固體支持物，相繼用磷鎢酸、氟硼酸銠與環(huán)辛二烯和DIPAMP形成的絡(luò)合物處理。使用該多項(xiàng)催化劑的一個(gè)實(shí)例是由α-乙酰氨基丙烯酸氫化生成N-乙?；?/span>-L-丙氨酸，92%ee。

（3）手性分離技術(shù)：

色譜拆分技術(shù)已公認(rèn)是分離單一對(duì)映體最快捷、最方便的工藝，尤其是對(duì)于一個(gè)新藥或農(nóng)業(yè)化學(xué)侯選化合物的研究和早期開(kāi)發(fā)。綜合各項(xiàng)技術(shù)的最新進(jìn)展，證明色譜拆分可以作為商業(yè)規(guī)模單一對(duì)映體藥物分離的一種經(jīng)濟(jì)可行的工藝方法。所謂各項(xiàng)技術(shù)的進(jìn)展，包括手性色譜固定相的開(kāi)發(fā)、HPLC工藝技術(shù)的放大和對(duì)制藥產(chǎn)品所需規(guī)模的模擬移動(dòng)床（SMB）工藝的改造。1997年，比利時(shí)UCB Pharma宣告建成第一個(gè)應(yīng)用SMB色譜以噸級(jí)規(guī)模生產(chǎn)藥物的裝置，該裝置的固定相是日本Daicel的CHIRALPAK* AD。

Chiral Technologies Europe（法國(guó)）和Chiral Technologies（美國(guó)）是專(zhuān)門(mén)為制藥和農(nóng)業(yè)化學(xué)及相關(guān)工業(yè)提供對(duì)映體分離服務(wù)的公司。服務(wù)的領(lǐng)域包括分析方法的開(kāi)發(fā)和cGMP噸級(jí)單一對(duì)映體的分離和商業(yè)規(guī)模工藝的開(kāi)發(fā)等。

Chiral Technologies是日本Daicel化學(xué)工業(yè)公司的全資子公司。Daicel固定相的廣泛選擇性和高負(fù)載性能，使Chiral Technologies及整個(gè)Daicel集團(tuán)成為手性色譜產(chǎn)品和服務(wù)市場(chǎng)的領(lǐng)先者。Daicel的手性固定相是以纖維素為基礎(chǔ)的，如將甲酰(3，5-二甲苯胺)基引入纖維素的羥基。

Diaxem（美國(guó)）也是一家開(kāi)發(fā)對(duì)映選擇性液相色譜柱填料物質(zhì)的專(zhuān)業(yè)公司。該公司的手性固定相技術(shù)是來(lái)自Dow Corning的許可，其關(guān)鍵步驟是經(jīng)特殊處理的硅膠與3-氨基丙基三甲氧基硅烷反應(yīng)，使3-氨基丙基共價(jià)結(jié)合到微孔內(nèi)部的硅烷醇表面，然后再用諸如L-亮氨酸和D-苯甘氨酸等對(duì)映體識(shí)別化合物，將所有氨基?；?。